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Guide des Médicaments
ZYVOXID 100 mg/5 ml, granulés pour suspension buvable

ZYVOXID 100 mg/5 ml, granulés pour suspension buvable

Composition:



Linézolide... 100, 00 mg

Pour 5 ml de suspension reconstituée
Excipients : aspartam, mannitol, saccharose, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


Forme pharmaceutique:



Granulés pour suspension buvable. Granulés blanc-jaune clair, aromatisés à l'orange.


Indications therapeutiques:



Pneumonies nosocomiales
Pneumonies communautaires
ZYVOXID est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si ZYVOXID est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (voir chapitre 5.1).
Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir chapitre 4.4)
ZYVOXID est indiqué dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque l’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible.
Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. En cas d’infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir chapitre 4.4). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.
Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d’un spécialiste tel qu’un microbiobiologiste ou un infectiologue.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.


Posologie:



ZYVOXID, solution pour perfusion, comprimés pelliculés ou granulés pour suspension buvable peuvent être utilisés en traitement initial.

Le traitement après avoir été débuté par voie I.V. peut être relayé par voie orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement de dose n'est nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100 %.

Posologie et durée de traitement recommandées chez l'adulte

La durée du traitement dépend de l'agent pathogène, du site et de la sévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations de durée du traitement données ci dessous sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraient convenir pour certains types d'infections, mais ils n'ont pas encore été évalués dans le cadre d'essais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours.

La tolérance et l’efficacité du linézolide n’ont pas été établies pour une durée d’utilisation supérieure à 28 jours (voir chapitre 4.4).
Il n'est pas nécessaire d'augmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections avec bactériémie.

Les doses recommandées, identiques pour la solution pour perfusion et les comprimés/granulés pour suspension buvable, sont les suivantes :

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Infections


Posologie

Durée du traitement

Pneumonie nosocomiale

600 mg par voie orale deux fois par jour.

10-14 jours consécutifs

Pneumonie communautaire

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

600 mg par voie orale deux fois par jour

Enfant

Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans) pour pouvoir établir des recommandations posologiques (voir chapitre 5.2). Par conséquent, dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée.
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir chapitres 4.4 et 5.2).
Patients ayant une insuffisance rénale sévère (C

LCR< 30 ml/min) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les conséquences cliniques d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précaution chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d'environ 30 %, il devra être administré après dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement.

Les principaux métabolites de linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée.
En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients hémodialysés, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
On ne dispose pas à ce jour de données concernant l'administration du linézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter l'insuffisance rénale (autre que l'hémodialyse).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitres 4.4 et 5.2).
Mode d'administration

La dose recommandée de linézolide devra être administrée par voie orale deux fois par jour.

La suspension buvable peut être prise pendant ou en dehors des repas.
Une dose de 600 mg est fournie par 30 ml de suspension reconstituée (soit six cuillères-mesure de 5 ml).


Contre indications:



· Patients présentant une hypersensibilité au linézolide ou à l'un des excipients (voir chapitre 6.1).
Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple : phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l'un de ces produits dans les deux semaines précédentes.
A moins que les conditions ne permettent d'assurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits de manière concomitante :
· patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu,
· patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), les vasopresseurs (par exemple : l'adrénaline, la noradrénaline), les médicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), la péthidine ou la buspirone.
Les données obtenues chez l'animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence l'allaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide (voir chapitre 4.6).


Mises en garde:



Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante des médicaments qui peuvent présenter un risque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients peuvent être assurés (voir chapitres 4.3 et 4.5).
Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandes quantités d’aliments riches en tyramine (voir chapitre 4.5).
La suspension buvable reconstituée contient une source de phénylalanine (aspartam) équivalent à 20 mg/5 ml. En conséquence, cette présentation peut être nocive pour les patients souffrant de phénylcétonurie. Chez ces derniers, ZYVOXID, solution pour perfusion ou comprimés pelliculés sont recommandés.
La suspension contient également du saccharose, du mannitol et du sodium équivalent à 1,7 mg/ml. Par conséquent, elle ne devra pas être administrée à des patients avec des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption glucose/galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase. Compte-tenu de sa teneur en mannitol, la suspension buvable peut avoir un léger effet laxatif. Ce produit contient 8,5 mg de sodium par dose de 5 ml. La teneur en sodium devra être prise en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide.
Pour les cas dont l’issue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt du linézolide.
Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée de traitement. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non.
Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine et des plaquettes est recommandée :
· chez les patients ayant des antécédents d’anémie, de granulocytopénie ou de thrombocytopénie ;
· chez ceux traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles de diminuer le taux d’hémoglobine, de perturber la numération sanguine ou d’affecter les lignées sanguines ou la fonction plaquettaire ;
· chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ;
· chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours.
Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine, et du nombre de plaquettes est possible.
En cas de survenue d’une myélosuppression lors du traitement par le linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillance intensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devront être mises en place.
De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numération sanguine complète (comprenant l’hémoglobinémie, le nombre de plaquettes et le nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, quelle que soit la numération initiale.
Au cours d’études compassionnelles, l’incidence des anémies graves a été plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des cas d’anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolide au-delà de 28 jours.
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes d’acidose lactique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation.
Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, par rapport au bras vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours d’une étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant une septicémie sur cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteur principal pouvant expliquer le déséquilibre des taux de mortalité entre les deux bras était le statut de l’infection à Gram positif à l’état initial. En effet, les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58-1,59) mais ils étaient significativement plus élevés (p=0,0162) dans le bras linézolide chez les patients porteurs soit d’un autre pathogène soit sans aucun pathogène identifié à l’état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38-4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours d’étude et est décédé d’infections à germes Gram négatif et polymicrobiennes. C’est pourquoi, en cas d’infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir chapitre 4.1). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.
Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pied diabétique, des lésions de decubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène n’ont pas été inclus. En conséquence, l’expérience de l’utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée.
Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitres 4.2 et 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’utiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitres 4.2 et 5.2).
Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés avec pratiquement tous les antibiotiques y compris le linézolide. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée après administration d’antibiotiques. Dans les cas suspectés ou vérifiés de colites associées à l’antibiotique, l’arrêt du linézolide sera recommandé. Une prise en charge appropriée devra être instituée.
Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans le cadre d'essais cliniques.
L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3 % des patients traités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires devront donc être prises si une surinfection devait apparaître.
La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée d’utilisation supérieure à 28 jours.
Des cas de neuropathies périphériques et neuropathies optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec le linézolide; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout trouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel. En cas d’apparition de tels symptômes, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste. Si un patient est traité par ZYVOXID au delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.
En cas d’apparition de neuropathie périphérique ou neuropathie optique, les risques encourus en poursuivant le traitement par ZYVOXID doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.
Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités par ZYVOXID. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crise d’épilepsie ou des facteurs de risque de crise d’épilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin en cas d’antécédent de crise d’épilepsie.
Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux d’expositions similaires à ceux attendus chez l’homme ; les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voir chapitre 5.3).


Grossesse:



Les données sur l'utilisation du linézolide chez la femme enceinte sont insuffisantes.
Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir chapitre 5.3). Il existe un risque potentiel chez l'Homme.
Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
Les données obtenues chez l'animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide.


Effets indesirables:



Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 2000 patients adultes qui ont reçu un traitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours.
Environ 22 % de ces patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées (2,1 %), des diarrhées (4,2 %), des nausées (3,3 %) et des candidoses (particulièrement candidoses orales (0,8 %) et vaginales (1,1 %) – cf. tableau ci-dessous).
Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés, et qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient : céphalées, diarrhées, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable imputable au traitement.

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Effets indésirables de fréquence ³ 0,1 %

Infections et infestations



Fréquents :

Candidose (particulièrement, candidose orale et vaginale) ou infection fongique.

Peu fréquents :

Vaginite.

Affections hématologiques et du système lymphatique



Peu fréquents

(fréquence telle que rapportée par le clinicien) : Eosinophilie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Affections psychiatriques



Peu fréquent :

Insomnie.

Affections du système nerveux



Fréquents :

Céphalée, altération du goût (goût métallique).

Peu fréquents :

Vertige, hypoesthésie, paresthésie.

Affections oculaires



Peu fréquent :

Vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe



Peu fréquent :

Acouphènes.

Affections vasculaires



Peu fréquents :

Hypertension, phlébite/thrombophlébite.

Affections gastro-intestinales



Fréquents :

Diarrhées, nausées, vomissements.

Peu fréquents :

Douleur abdominale localisée ou généralisée, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, gastrite, glossite, selles molles, pancréatite, stomatite, décoloration de la langue.

Affections hépatobiliaires



Fréquents :

Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané



Peu fréquents :

Dermatite, diaphorèse, prurit, rash, urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires



Peu fréquent :

Polyurie.

Affections des organes de reproduction et du sein



Peu fréquents :

Troubles vulvo-vaginaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration



Peu fréquents :

Frissons, fatigue, fièvre, douleur au point d'injection, soif accrue, douleur locale.

Investigations



Constantes chimiques



Fréquents :

Augmentation de : aspartate amino-transférase (ASAT), alanine amino-transférase (ALAT), lacticodéshydrogénase (LDH), phosphatases alcalines, urée, créatine- kinase, lipase, amylase ou glycémie.



Diminution de la protéinémie (protéines totales), de l’albuminémie, du sodium ou du calcium total.



Augmentation ou diminution du potassium ou des bicarbonates.

Peu fréquents :

Augmentation de la bilirubine totale, de la créatinine, du sodium ou du calcium. Diminution de la glycémie.



Augmentation ou diminution des chlorures.

Constantes hématologiques



Fréquents :

Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles.



Réduction de l’hémoglobine, hématocrite ou du nombre d’hématies.



Augmentation ou diminution du nombre des plaquettes ou des leucocytes.

Peu fréquents :

Augmentation du nombre des réticulocytes.



Diminution des neutrophiles.

Fréquents

Peu fréquents

> 1/100 et < 1/10 ou > 1 % et < 10 %

> 1/1000 et < 1/100 ou > 0,1 % et < 1 %

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme graves dans des cas isolés : douleur abdominale localisée, accidents ischémiques transitoires, hypertension, pancréatite et insuffisance rénale.
Lors des essais cliniques, un seul cas d’arythmie (tachycardie) imputable au traitement a été observé.
Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusqu’à 28 jours, moins de 0,1 % de cas d’anémie ont été rapportés.
Au cours d’un programme d’usage compassionnel ayant inclus des patients souffrant d’infections menaçant le pronostic vital et présentant des co-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5 % (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceux traités au-delà.
Parmi ces anémies, le pourcentage de cas d’anémie grave liée au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9 % (3/33) chez les patients traités jusqu’à 28 jours et de 15 % (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours.
Données depuis la mise sur le marché :
Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie et myélosuppression (voir chapitre 4.4). Parmi les cas d’anémie, les patients ayant nécessité une transfusion sanguine étaient principalement des patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours (voir chapitre 4.4).
Affections du système immunitaire : anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : acidose lactique (voir chapitre 4.4).
Affections du système nerveux : neuropathie périphérique, convulsions, syndrome sérotoninergique.
Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés avec ZYVOXID; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours (voir chapitre 4.4).
Des cas de convulsion ont été rapportés avec ZYVOXID. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crises d’épilepsie ou des facteurs de risque de crise d’épilepsie ont été rapportés (voir chapitre 4.4).
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés (voir chapitres 4.3 et 4.5).
Affections oculaires : neuropathie optique.
Des cas de neuropathie optique, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec ZYVOXID ; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours (voir chapitre 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke, lésions cutanées bulleuses telles que celles décrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés.


Effets sur la conduite:



Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges lors de l'administration du linézolide et il devra leur être conseillé de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines en cas d'apparition de vertiges.

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> Mise à jour le 20 Mars 2012

Source : I-professionnel / ANSM

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