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Guide des Médicaments
ZOCOR 20 mg, comprimé enrobé sécable

ZOCOR 20 mg, comprimé enrobé sécable

Composition:



Simvastatine ... 20, 00 mg

Pour un comprimé enrobé sécable.

Pour la liste complète des excipients, (voir rubrique 6.1).


Forme pharmaceutique:



Comprimé enrobé sécable, ovale, brun, gravé « ZOCOR 20 » sur une face.


Indications therapeutiques:



Hypercholestérolémies
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante.
Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).


Posologie:



La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines, jusqu’à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir.

La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.
Hypercholestérolémies

Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par ZOCOR.

La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du

LD

L-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de ZOCOR est de 40 mg/jour administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises : 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. ZOCOR doit être utilisé en complément d’autres traitements hypolipémiants par exemple aphérèse des

LD

L ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention cardiovasculaire
Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de ZOCOR est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir.

Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l’exercice physique.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Traitements associés
ZOCOR est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires.

La prise de ZOCOR doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l’administration d’un chélateur de l’acide biliaire.
Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil ou d’autres fibrates (excepté le fénofibrate), en association avec ZOCOR, la posologie de ZOCOR ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant, de l’amiodarone ou du vérapamil, en association avec ZOCOR, la posologie de ZOCOR ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Posologie chez l’insuffisant rénal
Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.
Utilisation chez le sujet âgé
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

L'expérience chez l'enfant est limitée. ZOCOR n’est pas recommandé pour une utilisation pédiatrique.


Contre indications:



· Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament ;
· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques ;
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6) ;
· Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).


Mises en garde:



Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse
La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire prend quelquefois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est accru par une augmentation de l’activité inhibitrice plasmatique de l'HMG-CoA réductase.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d’essais cliniques 41 050 patients ont été traités par ZOCOR. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont été traités pendant au moins 4 ans. L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,02 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,53 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés.
Dosage de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Avant le traitement
Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et qu’ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes :
· patients âgés (> 70 ans) ;
· insuffisance rénale ;
· hypothyroïdie non contrôlée ;
· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;
· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
· abus d’alcool.
Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d’une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgical majeur.
Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.2).
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, d’amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Une légère augmentation du risque est également observée lors de l’association du diltiazem à 80 mg/jour de simvastatine. Le risque d’atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et d'une statine (voir rubrique 4.5).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine et d’itraconazole, de kétoconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s’avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol ou le gemfibrozil. L’utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l’emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l’utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d’autres fibrates (excepté le fénofibrate), la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).
En cas de prescription de fénofibrate ou de niacine (≥ 1 g/jour) avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.
L’utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l’amiodarone ou du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Si l'association s'avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique 4.5). Le traitement par ZOCOR pourra être temporairement interrompu.
Effets hépatiques
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l’arrêt du traitement.
La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool.
Comme pour d’autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d’un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l’instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n’ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L’interruption du traitement n’a pas été nécessaire.
Excipient
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.


Grossesse:



Grossesse
ZOCOR est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à ZOCOR ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant ZOCOR ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par ZOCOR peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, ZOCOR ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être.
Le traitement par ZOCOR doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubriques 4.3 et 5.3.).
Allaitement
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant ZOCOR ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).


Effets indesirables:



La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d’une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20536 patients) et 4S (4444 patients) (voir rubrique 5.1). Dans l’étude HPS, n’ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l’étude 4S, l’ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés.
Dans ces études, si l’incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s’il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares ».
Dans l’étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20536 patients traités par ZOCOR 40 mg/jour (n = 10269) ou recevant un placebo (n = 10267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l’étude. Les taux d’arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients sous ZOCOR 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L’incidence des atteintes musculaires a été < 0,1% chez les patients traités par ZOCOR 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par ZOCOR 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevant un placebo.
La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (³ 1/100 < 1/10), peu fréquent (³ 1/1.000 < 1/100), rare (³ 1/10.000 < 1/1.000), très rare (< 1/10.000) y compris les cas isolés.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :
Rare : anémie.
Troubles du système nerveux :
Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.
Troubles gastrointestinaux :
Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires :
Rare : hépatite/ictère.
Très rare : insuffisance hépatique.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
Rare : rash, prurit, alopécie.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os :
Rare : myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires.
Troubles généraux et réactions au site d’administration :
Rare : asthénie.
Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
Investigations :
Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, g-glutamyl transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique 4.4), élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CPK (voir rubrique 4.4).


Effets sur la conduite:



ZOCOR n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.

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> Mise à jour le 20 Mars 2012

Source : I-professionnel / ANSM

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